I ricercatori sviluppano un nuovo metodo che consente di prendere di mira a livello terapeutico i trasportatori del lattato

28 luglio 2023

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a cura del Centro di ricerca CeMM per la medicina molecolare dell'Accademia austriaca delle scienze

Gli scienziati del Laboratorio Giulio Superti-Furga del CeMM, il Centro di ricerca per la medicina molecolare dell'Accademia austriaca delle scienze, hanno sviluppato un nuovo metodo che consente di scoprire inibitori specifici di un trasportatore del lattato associato al cancro e ad altre aree patologiche. Il composto identificato nel sistema di analisi potrebbe fornire un nuovo punto di partenza per i trattamenti contro il cancro. Lo studio è stato ora pubblicato su Cell Chemical Biology.

Le proteine ​​trasportatrici, inclusa la loro classe più grande, la famiglia dei trasportatori di soluti (SLC), sono proteine ​​che si trovano principalmente nella membrana cellulare e sono responsabili dell'apporto e della rimozione di nutrienti come aminoacidi, zuccheri e nucleotidi in una cellula. Sono attori chiave nel metabolismo cellulare e svolgono un ruolo essenziale nella salute e nella malattia. Nonostante il loro ruolo fisiologico vitale, e sebbene siano considerati bersagli terapeutici attraenti, la maggior parte delle SLC non sono state ancora adeguatamente studiate farmacologicamente.

Questo è esattamente ciò a cui stanno lavorando numerosi scienziati del gruppo di ricerca di Superti-Furga, direttore scientifico del CeMM, il Centro di ricerca per la medicina molecolare dell'Accademia austriaca delle scienze, e professore all'Università di medicina di Vienna. Ora hanno sviluppato un metodo per colpire i trasportatori del lattato SLC16A1 e SLC16A3, che sono associati ad alcuni tumori e altre malattie.

Il lattato, un prodotto finale della glicolisi, è noto principalmente come prodotto di scarto metabolico, ma viene utilizzato anche come fonte di energia. È stato infatti dimostrato che in molti tessuti le cellule altamente glicolitiche secernono lattato, che viene poi utilizzato come fonte di energia dalle cellule vicine. Ciò è stato osservato, ad esempio, nel muscolo scheletrico, nel cervello, nei testicoli e nel microambiente tumorale (TME). Il lattato viene trasportato attraverso la membrana prevalentemente dai membri della famiglia SLC16. Dei quattro trasportatori chiave del lattato, gli studi attribuiscono in particolare un ruolo centrale ai geni SLC16A1 (MCT1) e SLC16A3 (MCT4).

Superti-Furga spiega: "Sappiamo da più di un secolo che le cellule tumorali tendono ad essere altamente glicolitiche e che la concentrazione di lattato può raggiungere livelli estremi all'interno dei tumori. Ma è solo relativamente di recente che stiamo iniziando a comprendere le conseguenze di Questo. Ad esempio, gli elevati livelli di lattato contribuiscono alla soppressione delle cellule immunitarie all'interno dei tumori o allo sviluppo di resistenza al trattamento. In questo giocano un ruolo chiave i trasportatori del lattato, in particolare SLC16A1 e SLC16A3, noti come i principali trasportatori del lattato. importatore di lattato e il principale esportatore di lattato. Entrambi i trasportatori sono considerati bersagli farmaceutici promettenti."

Il primo autore dello studio Vojtech Dvorak, Ph.D. studente del laboratorio di Superti-Furga, aggiunge: "Uno dei maggiori ostacoli per lo sviluppo di nuovi farmaci che colpiscono le SLC sono le frequenti ridondanze funzionali tra diversi trasportatori presenti nelle cellule. Ciò rende molto difficile isolare l'impatto di un potenziale candidato farmaco su un singolo trasportatore e quindi determinare la selettività.

"In uno dei nostri progetti precedenti, abbiamo riscontrato una letalità sintetica tra SLC16A1 e SLC16A3 presenti in diversi modelli cellulari. Ciò significa che la cellula normalmente ha entrambi i trasportatori e quando uno di essi è inibito dal farmaco o dal gene per uno di questi viene perso, l'altro trasportatore può compensare. Tuttavia, se, ad esempio, viene perso il gene SLC16A1, la cellula diventa dipendente da SLC16A3 per la sua sopravvivenza (e viceversa). Ci siamo resi conto che creando diverse linee cellulari che sono a seconda di uno dei distinti trasportatori del lattato, possiamo usarli per cercare farmaci altamente selettivi", ha aggiunto.