Astrocita

Rapporti scientifici volume 13, numero articolo: 12799 (2023) Citare questo articolo

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Abbiamo precedentemente dimostrato che la protezione dall'imminente ictus ischemico corticale è ottenibile mediante stimolazione sensoriale dell'area ischemica in un modello di ratto adulto con occlusione permanente dell'arteria cerebrale media (pMCAo). Abbiamo inoltre dimostrato che un importante meccanismo di sostegno necessario per tale protezione è il sistema di collaterali tra le arterie cerebrali che determina la riperfusione del territorio ischemico dell'MCA. Tuttavia, poiché tale flusso collaterale è debole, potrebbe essere necessario ma non sufficiente per la protezione e pertanto abbiamo cercato altri meccanismi complementari che contribuiscano alla protezione basata sui sensori. Abbiamo ipotizzato che l'attivazione della navetta astrociti-neuroni lattato (ANLS) potrebbe essere un altro potenziale meccanismo di sostegno che integra il flusso collaterale nel processo di protezione. Supportando la nostra ipotesi, utilizzando imaging funzionale, trattamenti farmacologici e istologia post-mortem, abbiamo dimostrato che l’ANLS ha svolto un ruolo fondamentale nella protezione della corteccia basata sulla stimolazione sensoriale e quindi funge da altro meccanismo di supporto alla base del processo di protezione.

Utilizzando l'occlusione permanente dell'arteria cerebrale media (pMCAo) in un modello di ratto di ictus ischemico (Fig. 1) abbiamo dimostrato la protezione dall'ictus ischemico imminente mediante stimolazione sensoriale erogata entro una finestra temporale di protezione di due ore dopo l'esordio ischemico1,2,3, 4,5,6,7,8. Quali sono i meccanismi alla base di questa neuroprotezione basata sui sensi in questo modello di ratto? Abbiamo dimostrato che una componente necessaria per tale protezione è il sistema collaterale piale (anastomosi leptomeningee) che fornisce un flusso sanguigno retrogrado alla MCA occlusa da altre arterie corticali con conseguente riperfusione dell'area ischemica1. Applicando la tomografia a coerenza ottica doppler (DOCT) che consente la quantificazione diretta del flusso e del flusso sanguigno corticale, abbiamo scoperto che la stimolazione sensoriale successiva a pMCAo effettivamente migliorava il flusso sanguigno collaterale retrogrado e il flusso nella MCA9 permanentemente occlusa. Tuttavia, nonostante tale miglioramento, il flusso sanguigno collaterale e il flusso sono rimasti a un livello molto basso durante le prime ore critiche per la protezione dopo pMCAo9. Questi risultati suggeriscono che, sebbene il flusso collaterale sia necessario per la neuroprotezione del tessuto corticale ischemico, potrebbe non essere sufficiente. Abbiamo quindi cercato un altro meccanismo complementare che potesse anche partecipare alla neuroprotezione basata sui sensi.

Posizione dell'MCA (arteria cerebrale media), campi di botte e infarto. (A) mostra la posizione dell'occlusione dell'MCA (cerchio verde) dove è legata e la corteccia del barilotto (in giallo, barile-baffi C2), immagine tratta dal nostro studio precedente1. (B) L'ellisse verde mostra il filo nero utilizzato per l'occlusione MCA e il cerchio giallo mostra la posizione approssimativa della risposta dei baffi C2. (C) In alto: fetta TTC della regione dell'infarto in bianco (indicata da una freccia) in un ratto con occlusione permanente dell'arteria cerebrale media (pMCAo) senza stimolazione sensoriale; In basso: fetta TTC della regione protetta (nessuna regione bianca, indicata da una freccia) in un ratto pMCAo con stimolazione immediata (+ 0 h) (stimolazioni dei baffi C2 della durata di 2 ore erogate subito dopo pMCAo), immagine tratta dal nostro studio precedente5 .

La gestione dell'energia cerebrale si basa sulle interazioni collaborative e dinamiche del sistema neurone-glia-vascolare (NGV) coinvolto nella produzione, trasferimento e utilizzo dell'energia10,11,12,13. Negli ultimi anni sono aumentate le prove a sostegno dell'importanza dello shuttle astrociti-neuroni lattato (ANLS) che fornisce il lattato come fonte per i fabbisogni energetici "su richiesta" dei neuroni attivati ​​e fonte di energia preferenziale per alcuni neuroni10,11,14,15 ,16,17,18,19,20,21. Esistono due forme di ANLS che si verificano in modelli animali sani e che determinano il rilascio di lattato dagli astrociti15. Uno si basa sulla glicogenolisi astrocitica e l'altro si basa sull'assorbimento del glucosio da parte degli astrociti che ne attiva il metabolismo attraverso la glicolisi aerobica, entrambi con conseguente produzione di lattato21,22. Un recente studio ha stabilito che negli animali sani l'apporto energetico ai neuroni dipende in modo critico dal livello di attività neuronale15. A bassi livelli di attività neuronale i neuroni assorbono il glucosio direttamente dal sangue, mentre livelli elevati o un’intensa attività neuronale determinano uno spostamento dall’uso del glucosio all’uso del lattato da parte dei neuroni. Poiché la protezione sensoriale conseguente al pMCAo dipende dall'attivazione evocata dei neuroni nell'area ischemica, abbiamo ipotizzato che meccanismi dipendenti dall'attività neuronale simili siano coinvolti nella corteccia ischemica. Di conseguenza, l’ANLS potrebbe essere attivato in risposta alla stimolazione neuronale evocata dai sensi, aiutando così la neuroprotezione del territorio ischemico. Per affrontare questa ipotesi, seguendo pMCAo, abbiamo utilizzato manipolazioni farmacologiche che bloccavano i trasportatori del lattato sui neuroni corticali situati nel territorio ischemico durante la stimolazione sensoriale. I nostri risultati supportano l’ipotesi che la navetta del lattato sia anche un meccanismo di sostegno complementare necessario per la neuroprotezione basata sui sensi nel modello di ratto di ictus ischemico ed evidenzia l’importanza degli astrociti attivati ​​dai sensi nella neuroprotezione. Questi risultati, insieme ai nostri risultati precedenti che mostrano come la stimolazione sensoriale riduca al minimo l’accumulo post-pMCAo di una diffusa sincronia corticale dei potenziali di campo locale spontanei (LFP)23,24, predittiva dell’infarto, dimostrano come la protezione dall’imminente ictus ischemico mediante stimolazione sensoriale è multidimensionale e coinvolge tutte le componenti dell'NGV dal sistema collaterale all'ANLS e all'attività neuronale.